2021-04-01 11:41

NMNは瘢痕化によるマウスの心臓機能障害を改善する。

(magicmine | iStock)
By Brett J. Weiss
Published: 6:25 p.m. PST Mar 24, 2021 | Updated: 1:57 p.m. PST Mar 30, 2021

ハイライト
・NMNは、化学的に誘発される瘢痕組織の蓄積における心筋の肥大と組織の解体を緩和する。
・NMNによるNAD +の増強は、細胞の健康維持タンパク質を活性化させ、線維化や機能不全を促進する遺伝子を阻害する。
 
心臓の瘢痕組織の蓄積(心臓線維症)は、心臓の空洞の剛性を増加させ、血流容量を減少させることによって、心不全の重要な原因となっている。このプロセスを抑制する方法を見つけることは、心臓機能を改善することができる。研究によると、すべての細胞で必須のバイオエネルギー分子の前駆体であるニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)を使用すると、腎臓と肝臓の瘢痕組織の蓄積を緩和することができる。しかし、これが人間の心に当てはまるかどうかは、まだ研究の余地がある。
 
中国の中央南大学の劉らは、500 mg/kgのNMNを3日ごとにネズミに投与すると、心臓機能障害が改善され、瘢痕組織の蓄積が減少し、心臓臓器の肥大が減少することを示した研究をライフサイエンス誌『Life Sciences』で発表した。中国を拠点とする研究チームは、NMNが心臓線維症にどのようにこうした効果をもたらすかについて、経路に関連した詳細を明らかにした。今回の研究で得られた知見は、NMNが遅発性心臓線維症の進行に役立ち、心臓疾患の発症を予防することを示唆しており、線維化による心臓機能障害の他の治療法を開発するための道筋を示す手掛かりとなる。
 
NMNは心臓の傷を癒すことができるか?
NMNは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)と呼ばれるエネルギー産生と代謝機能の維持に不可欠な必須分子の前駆体である。NAD +は、複数の代謝反応において電子伝達に重要な役割を果たしており、sirtuinsと呼ばれるタンパク質は、DNAの完全性と代謝を維持するためにNAD +に依存している。NAD +のレベルは細胞の加齢とともに低下し、研究はこれらのNAD +の低下が心不全のような加齢関連疾患と関連していることを示している。NAD+をNMNで補充することが心臓線維症誘発性心機能障害に役立つかどうかを解明することは、この分子が哺乳類(おそらく人も含む)の心臓病の進行を遅らせることができるかどうかを知る上で役立つだろう。
 
瘢痕心臓の機能障害を改善する。
この問題を解明するため、劉たちは、マウスの心臓に傷跡を作るisoproterenolという化学物質を投与し、NMNの作用を調べた。心臓がうまく機能しているかどうかを調べるため、このような瘢痕化化学物質にさらされたマウスの血液ポンプ機能と組織の厚さを測定した。その結果、この瘢痕が、ポンプ血中の心臓の空洞の膨張を引き起こし、組織の弾性が欠如していることが分かった。劉たちはまた、心臓肥大が発生することも発見した。これは、瘢痕組織の蓄積によって心筋が肥厚していることを示す指標だ。しかし、これらのマウスにNMNを投与したところ、心臓の大きさが縮小し、心臓の厚さが部分的に回復した。
 
(Wu et al. 2021 | Life Sciences) NMNは瘢痕化による心機能障害を軽減する。左上のグラフは、化学的に誘発された心臓線維症(ISO)が、ポンプ収縮時の心室拡張を促進するが、NMNがこの効果を緩和することを示している(ISO + NMN)。心室充血時にも同様の拡張効果があり、右上のグラフに示すように、NMN はこの拡張効果を改善する。左下のグラフは、心筋の肥厚(肥大)の度合いを示しており、心筋の厚さが心室充血時に増加し、NMN がそれを部分的に回復することを示している。右下のグラフに示すように、NMN は、誘導された心臓線維症を伴うポンプ血中の心室壁の厚さを減少させる。
 
心臓組織の瘢痕化を緩和する。
劉たちは次に、NMN が心臓線維症の進行を抑制して心臓機能障害を予防するかどうかを調べることで、心の瘢痕化に対するNMN の保護効果への認識を深めた。研究チームは、心臓組織を顕微鏡で観察したところ、心臓瘢痕化の化学物質によって心臓の筋肉組織が乱れ、組織瘢痕化の特徴である結合組織で満たされることを発見した。しかし、NMN 治療は、筋肉組織の乱れや結合組織の蓄積を緩和するため、NMN はこの損傷から保護することができることがわかった。これらの知見は、NMN が瘢痕化の影響を受けた場合、組織の組織構成を改善し、結合組織の蓄積を減少させることで心臓機能を改善することを示唆している。
 

(Wu et al. 2021 | Life Sciences)NMNは、マウスの心臓における組織の瘢痕化と厚みの形成を抑制する。上段の画像(H& E)では、ピンクに見える心筋線維の組織を示している。この画像は、化学的に誘発された線維症(ISO)の心筋に筋線維が乱れていることを示しており、組織の拡大と瘢痕化を示唆している。下段の画像(Masson)は筋線維(赤)と結合組織(青)を表している。これらの画像は、化学的に誘発された心臓線維症(ISO)が心筋の結合組織の割合を大幅に増加させ、瘢痕化を示していることを示している。図から、isoproterenol (ISO)を使用すると組織の瘢痕化が顕著に増加し、NMN (ISO + NMN)を使うとその効果が減少することがわかる。
 
瘢痕化を促進する経路を阻害する。
劉たちは、NMN がこのような影響を及ぼす仕組みを解明するため、NMN に関連することが知られている細胞経路を解析した。そこで、彼らは、心臓線維芽細胞と呼ばれる心臓細胞において、NAD +に依存して機能する長寿関連タンパク質であるsirtuinファミリーの一員であるSIRT1の機能を測定した。これらの知見は、NMN がNAD +レベルを上昇させてSIRT1の機能を向上させ、その際にSIRT1がSmad3というタンパク質から分子タグを除去することを示唆している。Smad3から分子タグを取り除くと、線維化を誘導する遺伝子を活性化する機能が阻害される。劉たちは、「今回の研究は、isoproterenol によって誘発される心線維症におけるSmad3の脱アセチル化に対するNAD +/ SIRT1軸の制御的役割について、より深い理解をもたらした」と述べている。
 
(Wu et al.2021 | Life Sciences) NMNはマウスの心臓の瘢痕化を引き起こす遺伝子の誘導を抑制する。この回路図は、NMNが、SIRT1によるSmad3タンパク質からの分子タグの除去を促進することによって、化学的に誘発される心臓の損傷からどのように保護しているかを示している。このモデルでは、isoproterenolと呼ばれる線維化誘導に用いられる化学物質がNAD +レベルを低下させる。NMN は NAD +レベルを増加させてSIRT1を駆動させ、(脱アセチル化)Smad3から分子タグを除去させ、これは心臓線維化と機能不全を促進する遺伝子の活性化を減少させる。
 
今回の研究で得られた知見は、今後の心臓瘢痕化の治療法に役立つのだろうか?
今回の研究では、NMN 治療によって、NAD  +レベルとSIRT1の機能が回復し、最終的に線維化誘導タンパク質Smad3が阻害されることで、心臓の損傷が軽減されることが明らかになった。この経路の役割が明らかになれば、心の瘢痕化を引き起こすSmad3のようなタンパク質を標的とする治療法の開発に役立つ可能性がある。また、NMN が人の心臓線維症の進行を遅らせることで心不全を遅らせることができるかどうかを明らかにするには、今後の臨床試験が必要である。
 
Story Source
Wu K, Li B, Lin Q, Xu W, Zuo W, Li J, Liu N, Tu T, Zhang B, Xiao Y, Liu Q. Nicotinamide mononucleotide attenuates isoproterenol-induced cardiac fibrosis by regulating oxidative stress and Smad3 acetylation. Life Sci. 2021 Mar 3;274:119299. doi: 10.1016/j.lfs.2021.119299. Epub ahead of print. PMID: 33675899.